利用肿瘤微环境作为逻辑门，新型CAR-T攻克实体瘤难关丨医麦猛爆料
2021年12月23日/医麦客新闻 eMedClub PR News/--细胞和基因疗法（CGT，Cellular and Gene Therapy）是癌症和遗传病治疗的新领域，也是目前生物医药领域最具前景的发展方向之一。
EXUMA Biotech，一家致力于发现和开发CGT的临床阶段生物技术公司，近日宣布完成4100万美元的B2系列融资。融资获得的资金将用于支持其自体皮下（SC）rPOC CAR-TaNK平台的进一步开发和肿瘤代谢调节（TMR）CAR技术的持续临床研究，以克服实体瘤和血液系统恶性肿瘤中细胞疗法的安全性、有效性和可扩展性挑战。
CAR-T细胞疗法对某些血液系统恶性肿瘤具有显著的治疗效果。然而，在实体瘤中，脱靶毒性限制了CAR-T技术有效靶向的抗原数量。EXUMA的TMR CAR-T细胞采用逻辑门控的"与门”，来使治疗更加安全。该“与门”的设计即指只有在两个触发因素同时存在的情况下才能转化为激活信号：一个是酸性的肿瘤微环境（TME），另一个是靶抗原。
▲ EXUMA’S TMR CAR-T（图片来源：EXUMA官网）
利用酸性TME（Warburg效应）的独特性质作为一个触发因素的原因在于，TME的酸性pH值由于肿瘤细胞利用糖酵解途径产生乳酸而形成，酸性pH环境会形成抑制性免疫微环境，帮助肿瘤细胞产生免疫逃逸，同时也会影响治疗药物的生物利用度。鉴于此，基于酸性pH开发CAR-T细胞治疗技术反而可以增加CAR-T的肿瘤微环境靶向性，降低其脱靶毒性。
因此，即使正常组织上存在靶抗原，TMR CAR-T细胞仍能保持关闭状态，不会与表达靶抗原的正常组织发生反应。这还意味着可用于靶向肿瘤的靶抗原范围将更广：基于EXUMA的内部生物信息学模型，仅10个TMR CAR-T构建体即可靶向90%的实体瘤。
除了TMR CAR技术，EXUMA还在开发”现场快速制造“皮下给药的自体rPOC SC（rapid point-of-care subcutaneous）CAR-T和CAR-TaNK细胞疗法，用于实体瘤和血液瘤。该技术制备周期短、无化疗、更安全，有望极大地改变当前细胞治疗的格局。
今年1月，EXUMA宣布与Moffitt癌症中心合作开发rPOC SC CAR-T项目，用于治疗B细胞恶性肿瘤。EXUMA的首款rPOC技术靶向CD19/CD22的产品有可能在从抽血到注射的6小时内完成治疗，无需预处理化疗。
▲ rPOC SC CAR-T（图片来源：EXUMA官网）
除了rPOC SC CAR-T项目，EXUMA也正在利用rPOC SC平台开发CAR-TaNKs。独特"TaNK"细胞群同时具有T细胞和NK细胞的特性；rPOC SC可以在扩增过程中产生较低的全身细胞因子负担，同时保持抗肿瘤反应的持久性。rPOC SC CAR-TaNK细胞可能减少化疗产生的副作用，并具有在更广泛的护理环境中给药的潜力。
▲rPOC SC CAR-TaNK（图片来源：EXUMA官网）
EXUMA在国内
EXUMA成立于2016年4月，致力于为亚洲实体瘤市场开发CAR-T解决方案，该公司成立就获得了F1 Oncology的投资和独家技术授权。2018年11月，F1 Oncology宣布，其国际附属公司埃秀马香港（EXUMA Biotechnology Hong Kong）已成立外商独资企业上海埃秀马（Shanghai EXUMA Biotechnology Co., Ltd.），以收购上海和深圳CAR-T细胞疗法和制造资产的所有权，用于在大中华区开发实体瘤细胞疗法并实现商业化。
2019年5月21日，EXUMA在2019年德国癌症免疫疗法协会（the Association for Cancer Immunotherapy's 2019 meeting）上公布了两种CAR-T疗法，CCT301-38（AXL）和CCT301-59（ROR2），治疗转移性肾细胞癌(mRCC)的首次临床数据。该项伞式临床试验设计在SPHCC(上海市公共卫生临床中心)展开，采用“与”逻辑门控技术在人体临床试验中研究首批两种CAR-T疗法。所公布的部分关键要点包括：未观察到剂量限制性毒性，没有可归咎于这两款产品的中靶、脱肿瘤毒性。上海埃秀马根据有关CAR-T细胞疗法治疗mRCC和其他实体瘤的研究者主导型试验(IIT)的结果，在集中调控通路下将这些临床项目发展成多中心试验。
埃秀马已与上海普珩生物技术有限公司（曾用名:上海未名旭珩生物技术有限公司）达成合作，共同推进“logic-gated”CAR-T和rPOC CAR-T两大技术平台在大中华区的开发和商业化。普珩生物正在开展一项“用于评估CAR修饰自体T细胞CCT 303在复发或难治性IV期HER2阳性实体瘤患者中的安全性、耐受性和抗肿瘤活性的剂量递增和剂量扩展试验”。
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参考资料：
1.https://exumabio.com/our-science/
2.https://www.biospace.com/article/releases/exuma-biotech-completes-series-b2-to-advance-novel-cell-and-amp-gene-therapies/
3.美柏医健《重磅 | CAR-T疗法全景图》
4.干细胞之家网《之家猛料|国内细胞疗法公司上海普珩生物技术有限公司发布两款人体首剂实体瘤CAR-T产品报告》
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